Mekanisme Resistensi Obat

Resistensi obat terjadi dengan bentuk dan mekanisme yang beragam dan kompleks. Resistensi obat dapat dibagi menjadi tiga bentuk yaitu:

1. Resistensi alamiah,
Resistensi alamiah yaitu semua mikroba dari galur yang sama atau jenis yang sama tidak peka terhadap suatu antimikroba. Contohnya yaitu bakteri Gram negatif terhap benzilpenisilin.

2. Resistensi kromosom dapatan.
Bentuk ini terjadi seleksi mutan yang resisten dari kelompok galur yang dulu peka terhadap antimikroba bersangkutan, dengan kata lain antimikroba akan menseleksi mikroba yang resisten secara spontan. Berdasarkan kecepatan terjadinya, bentuk resistensi ini dibagi menjadi mutasi satu tahap dan mutasi beberapa tahap. Mutasi satu tahap yaitu resistensi yang terjadi relatif cepat (setelah kontak satu sampai empat kali dengan antimikroba) dan tidak bergantung pada kadar antimikroba yang digunakan, sedangkan mutasi beberapa tahap yaitu resistensi yang berlangsung lambat dan bertahap.

3. Resistensi ektrakromosom yang dipindahkan,
Resistensi ektrakromosom yang dipindahkan yaitu pemindahan faktor resistensi (faktor R) dari sel mikroba yang satu ke mikroba yang lainnya. Faktor R ini disebut juga plasmid resistensi dan merupakan molekul DNA berbentuk cincin yang disampjngnya mempunyai satu atau lebih gen resisten yang mempunyai faktor tranfer resisten yang berperan untuk membawa informasi genetik ke sel lain.

Secara garis besar mikroba dapat menjadi resisten tehadap antimikroba melalui empat mekanime (Gambar 1) yaitu sebagai berikut:

1. Obat tidak dapat mencapai tempat kerjanya di dalam sel mikroba (dengan cara mengurangi permeabilitas membran luar atau membran sel)
Mikroba Gram negatif dengan molekul antimikroba yang berukuran kecil dan polar dapat menembus dinding luar dan masuk ke dalam sel melalui melalui lubang-lubang kecil yang disebut porin, apabila porin menghilang atau mengalami mutasi maka masuknya antimikroba akan terhambat. Mekanisme lain yang dapat terjadi yaitu mikroba mengurangi mekanisme transpor aktif yang memasukkan antimikroba ke dalam sel seperti pada gentamisin atau dengan mekanisme mikroba mengaktifkan pompa efluks untuk membuang keluar antimikroba yang ada dalam sel contohnya pada tetrasiklin.

2. Aktifasi efflux
Aktivasi efflux mengakibatkan pemompaan agen antimikroba kembali ke ruang periplasmik (seperti pada tetrasiklin pompa efflux pada Enterobacteriaceae) atau langsung ke lingkungan luar (seperti pada RND multidrug efflux transporters)

3. Inaktifasi obat (modifikasi agen antimikrobial)
Pada mekanisme ini, mikroba mampu membuat enzim yang dapat merusak antimikroba. Hal ini sering terjadi pada antimikroba golongan aminoglikosida dan beta laktam.

4. Mikroba mengubah tempat ikatan (binding site) antimikroba (modifikasi target)
Mekanisme ini terjadi pada S. aureus yang resisten pada metisilin (MRSA). Mikroba ini dapat mengubah penisilin binding protein (PBP) sehingga afinitasnya menurun terhadap metisilin dan antibiotik beta laktam lainnya.

Gambar 1 Empat mekanisme utama resistensi antimikroba

Resistensi dapat menyebar diantara mikroba satu dangan yang lainnnya. Penyebaran resistensi pada mikroba dapat terjadi dengan cara diturunkan ke generasi berikutnya (secara vertikal) atau disebarkan dari satu mikroba ke mikroba yang lainnya (secara horizontal). Berdasarkan cara pemindahannya resistensi dibagi menjadi empat cara yaitu:

1. Mutasi
Proses mutasi terjadi secara spontan, acak dan tidak tergantung dari ada atau tidaknya paparan terhadap antimikroba. Mutasi terjadi akibat dari perubahan pada gen mikroba mengubah binding site antimikroba, protein transpor, protein yang mengaktifkan obat dan lain-lain. Hasil dari mutasi dapat menetap, dikoreksi, atau dapat bersifat letal terhadap sel. Apabila sel tersebut dapat hidup, maka sel tersebut dapat bereplikasi dan mentransmisikan sifat-sifatnya pada sel anak sehingga muncul strain yang resisten.

2. Tranduksi
Merupakan keadaan dimana mikroba menjadi resisten karena mendapat DNA dari bakteriofag yang membawa DNA dari mikroba lain yang memiliki gen resisten terhadap antimikroba tertentu. Mikroba yang sering mentransfer resisten dengan cara ini yaitu S. aureus.

3. Transformasi
Tranformasi yaitu: terjadinya transfer resistensi karena mikroba mengambil DNA bebas yang membawa sifat resiten dari sekitarnya. Transformasi sering menjadi cara tranfer resistensi terhadap penisilin pada pneumokokus dan Neisseria.

4. Konjugasi
Konjugasi adalah mekanisme transfer resisten yang sangat penting dan dapat terjadi antara mikroba yang spesiesnya berbeda. Tranfer resitensi dengan cara ini terjadi langsung antara dua mikroba dengan suatu jembatan yang disebut pilus seks. Sifat resistensi dibawa oleh plasmid (DNA yang bukan kromosom). Konjugasi sering terjadi antara bakteri Gram negatif.

Gambar 2 Mekanisme penyebaran resistensi pada mikroba secara horizontal

Sumber:

Giguère S, Prescott JF, Dowling PM. 2013. Antimicrobial Therapy in Veterinary Medicine. Edisi ke-5. USA: Wiley Blackwell.

Gunawan SG, Nafrialdi RS, Elysabeth. 2007. Farmakologi dan Terapi. Edisi ke-5. Jakarta: Departeman Farmakologi dan Terapeutik FK-UI.

Mutschler E. 1991. Dinamika Obat Farmakologi dan Toksikologi. Edisi ke-5. Bandung: ITB.

Mycek MJ, Harvey RA, Champe PC, Fisher BD. 2001. Farmakologi Ulasan Bergambar. Edisi ke-2. Jakarta: Widya Medika.